Onkologija | Minimalna rezidualna bolest | ctDNA
Što mijenja praksu?
Nakon uspješno izvedene operacije pacijentu se može reći da nema vidljivih znakova bolesti. Patohistološki nalaz je obrađen, snimke ne pokazuju metastaze, a tumor je uklonjen.
Ali znači li to da je rak zaista nestao?
Ne nužno.
Suvremena onkologija sve više razlikuje odsutnost klinički vidljive bolesti od odsutnosti pojedinačnih tumorskih stanica koje mogu ostati u organizmu nakon liječenja. Upravo se taj koncept naziva minimalna, odnosno molekularna rezidualna bolest – MRD.
Jedan od najvažnijih alata za njezino otkrivanje je analiza cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) iz krvi. Ona može identificirati vrlo male količine tumorskog genetskog materijala koje nisu vidljive na CT-u, MR-u ili drugim standardnim metodama praćenja.
Najviše podataka zasad postoji za kolorektalni karcinom, ali se MRD istražuje i kod raka dojke, pluća, mokraćnog mjehura i drugih solidnih tumora. Pitanje više nije samo „je li tumor uklonjen?”, nego i „postoji li nakon operacije molekularni trag bolesti koji ukazuje na rizik od povratka?”
Zašto je ova tema važna?
Klasična procjena rizika nakon operacije temelji se na značajkama tumora koje možemo vidjeti i izmjeriti (stadiju bolesti), zahvaćenosti limfnih čvorova, karakteristikama tumora, histologiji i drugim patološkim čimbenicima.
Problem je što takvi podaci ne mogu uvijek pokazati postoji li u tijelu vrlo mala količina preostalih tumorskih stanica.
Dva pacijenta mogu imati isti stadij bolesti i na kraju operacije izgledati kao da nemaju znakova bolesti, ali njihov rizik od povratka nije nužno jednak.
MRD pokušava odgovoriti na upravo to pitanje.
Ako se nakon kirurškog uklanjanja tumora u krvi detektira tumorska DNA, to može biti znak da u organizmu postoji preostala bolest koja je trenutačno premala da bi se vidjela standardnim slikovnim metodama.
U velikim prospektivnim istraživanjima kolorektalnog karcinoma, prisutnost ctDNA nakon operacije bila je snažno povezana s kasnijim povratkom bolesti. U analizi GALAXY studije, primjerice, ctDNA-pozitivnost četiri tjedna nakon operacije bila je povezana sa značajno lošijim preživljenjem bez bolesti.
Što kažu najnoviji dokazi?
Najviše iskustva s MRD-om trenutno dolazi iz kolorektalnog karcinoma.
Studija DYNAMIC pokazala je da se kod bolesnika sa stadijem II raka debelog crijeva odluke o adjuvantnoj kemoterapiji mogu djelomično voditi rezultatima ctDNA. Takav pristup smanjio je primjenu kemoterapije bez pogoršanja trogodišnjeg ishoda preživljenja bez povratka bolesti. Petogodišnji rezultati, objavljeni 2025., zadržali su slične rezultate: petogodišnje preživljenje bez povratka bolesti iznosilo je 88% u ctDNA-vođenoj skupini i 87% u standardno liječenoj skupini.
Još važnije, dugoročno praćenje pokazuje da nije važna samo činjenica je li ctDNA pozitivna ili negativna, nego i kako se njezin nalaz mijenja tijekom liječenja.
U DYNAMIC-u je kod bolesnika koji su na početku bili ctDNA-pozitivni, a primili su adjuvantnu terapiju, nestanak ctDNA nakon liječenja bio povezan s vrlo povoljnim ishodima, dok je trajna pozitivnost bila povezana s izrazito visokim rizikom od povratka bolesti.
To otvara novu mogućnost: MRD ne mora biti samo „da/ne“ test nakon operacije. Mogao bi postati dinamički biomarker koji se prati kroz vrijeme.
Što se promijenilo?
Nekada:
- operacija
- patohistološki nalaz
- procjena stadija i rizičnih značajki
- CT/MR prema protokolu
- odluka o adjuvantnoj terapiji
- redovito praćenje.
Danas:
- operacija
- patohistološka procjena
- klinička i slikovna procjena
- analiza ctDNA/MRD kod odabranih bolesnika
- procjena molekularnog rizika
- praćenje promjene MRD statusa
- potencijalno prilagođavanje adjuvantnog liječenja.
Time se fokus postupno pomiče s pitanja „vidimo li još tumor?” prema pitanju „možemo li otkriti molekularni trag bolesti prije nego što postane vidljiva?”
Je li negativan MRD nalaz dovoljan?
Ovdje je potreban oprez.
Negativan MRD nalaz ne znači da u organizmu sigurno nema nijedne tumorske stanice.
Test može biti negativan zato što je količina tumorske DNA ispod granice detekcije. Količina ctDNA također ovisi o tipu tumora, njegovoj biologiji, veličini i sposobnosti otpuštanja DNA u krv.
Drugim riječima, negativan nalaz smanjuje procijenjeni rizik, ali ga ne poništava.
To se jasno vidi i u kliničkim istraživanjima. U završnim rezultatima PEGASUS studije, primjerice, među ctDNA-negativnim bolesnicima s visokorizičnim stadijem II ili stadijem III kolorektalnog karcinoma ipak su se pojavili povrati bolesti.
Zato MRD treba promatrati kao jedan sloj informacija, a ne kao zamjenu za patohistologiju, kliničku procjenu i slikovne metode.
Može li MRD promijeniti adjuvantno liječenje?
To je možda najvažnije pitanje za svakodnevnu onkološku praksu.
Ako je MRD pozitivan nakon operacije, liječnik dobiva informaciju da je rizik od povratka bolesti veći nego što bi se moglo zaključiti samo iz klasičnih patohistoloških kriterija. To bi u budućnosti moglo pomoći u odabiru intenzivnijeg liječenja ili uključivanju bolesnika u klinička ispitivanja.
S druge strane, negativan rezultat mogao bi pomoći u identificiranju bolesnika kod kojih bi se mogla izbjeći nepotrebna adjuvantna terapija.
Međutim, upravo ovdje treba razlikovati prognostičku vrijednost testa od dokaza da promjena terapije na temelju tog testa poboljšava preživljenje.
Najnoviji podaci iz 2025. i 2026. pokazuju da to pitanje još nije potpuno riješeno. Primjerice, u randomiziranom ALTAIR ispitivanju kod bolesnika s reseciranim kolorektalnim karcinomom i molekularnim relapsom, intervencija vođena ctDNA-om nije ostvarila statistički značajno poboljšanje preživljenja bez bolesti u odnosu na placebo.
Zato pozitivan MRD nalaz danas nije automatski sinonim za „odmah započeti dodatno liječenje“.
Što to znači za svakodnevnu praksu?
Za zdravstvene djelatnike najvažnije je razumjeti da MRD uvodi novu razinu procjene rizika.
Pacijent može nakon operacije imati uredan CT i patološki potpuno odstranjen tumor, ali istodobno imati detektabilnu ctDNA. U takvoj situaciji standardna procjena govori da trenutačno nema vidljive bolesti, dok molekularni nalaz ukazuje na povećan rizik njezina povratka.
Obrnuto, negativan ctDNA nalaz može biti dodatna informacija koja govori u prilog nižem riziku, ali ne isključuje mogućnost recidiva.
Važna je i kvaliteta samog testa. Različiti MRD testovi koriste različite pristupe, uključujući tumor-informed metode koje se temelje na karakteristikama konkretnog tumora i tumor-naïve metode koje ne zahtijevaju prethodno sekvenciranje tumorskog tkiva. Osjetljivost se također razlikuje među testovima i vrstama tumora.
Zbog toga rezultat treba interpretirati u kontekstu cijele kliničke slike.
Gdje smo danas?
MRD se nalazi na prijelazu iz vrlo obećavajućeg biomarkera prema mogućem alatu za personalizaciju liječenja.
Najčvršći dokazi trenutačno postoje za njegovu prognostičku vrijednost, osobito u kolorektalnom karcinomu. Pozitivan ctDNA nakon kurativne operacije snažno je povezan s većim rizikom od recidiva, dok negativan rezultat općenito upućuje na niži rizik.
Ali još nije dokazano da svaki bolesnik treba biti liječen ili praćen isključivo prema MRD rezultatu.
I upravo zato je nova ASCO smjernica o ctDNA testiranju važna: naglašava da se testiranje treba koristiti kada rezultat može dovesti do konkretne, dokazima utemeljene kliničke odluke te da se negativni ili proturječni rezultati trebaju interpretirati zajedno s ostalim kliničkim podacima. Smjernice pritom naglašavaju da je riječ o području koje se brzo razvija i da se očekuju daljnje, tumor-specifične preporuke.
MRD zato zasad nije zamjena za klasični staging.
On je novi sloj informacija između „nema vidljive bolesti“ i „bolest se vratila“.
Ključne poruke
- „Bez znakova bolesti“ nakon operacije ne znači nužno da u organizmu nema preostalih tumorskih stanica.
- MRD pomoću ctDNA može otkriti molekularni trag bolesti koji nije vidljiv na standardnim slikovnim pretragama.
- Pozitivan ctDNA nakon operacije povezan je s većim rizikom od recidiva, osobito kod kolorektalnog karcinoma.
- Negativan MRD nalaz povezan je s manjim rizikom, ali ne isključuje mogućnost povratka bolesti.
- MRD se sve više istražuje kao alat za izbor i prilagodbu adjuvantne terapije.
- Najviše dokaza trenutačno postoji za kolorektalni karcinom, dok se u drugim tumorima klinička uloga još definira.
- Nije svaki pozitivan MRD nalaz automatski indikacija za dodatno liječenje.
- Budućnost MRD-a vjerojatno neće biti samo u jednom rezultatu nakon operacije, nego u dinamičkom praćenju molekularnog odgovora kroz vrijeme.
Konektiva u jednoj minuti
Što trebate zapamtiti?
✔ Nakon operacije možemo imati „bez vidljive bolesti“, ali ne nužno i „bez molekularnog traga bolesti“.
✔ ctDNA omogućuje detekciju minimalne rezidualne bolesti i može pomoći u procjeni rizika od recidiva.
✔ Pozitivan MRD nalaz nosi važnu prognostičku informaciju, ali ne znači automatski da treba započeti dodatno liječenje.
✔ Negativan MRD nalaz smanjuje procijenjeni rizik, ali ne jamči da se bolest neće vratiti.
✔ Najveći potencijal MRD-a je u prijelazu prema preciznijem i dinamičnijem odabiru adjuvantnog liječenja i praćenja.
✔ Klinička procjena, patohistologija i standardne metode praćenja i dalje ostaju temelj – MRD im dodaje novu razinu informacija.
Izvori:
- Tie J, Cohen JD, Lahouel K, i sur. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. Dostuono na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35657320/
- Tie J, i sur. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nature Medicine. 2025. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40055522/
- Kotani D, Oki E, Nakamura Y, i sur. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nature Medicine. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36646802/
- Bando H, Watanabe J, Takahashi Y, i sur. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42260101/
- American Society of Clinical Oncology. Circulating Tumor DNA Testing in Solid Tumors and Lymphoma: ASCO Guideline. 2026. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42314080/
- National Cancer Institute. ctDNA May Guide Who Needs Chemo After Colorectal Cancer Surgery. 2024. Dostupno na: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/colorectal-cancer-ctdna-may-guide-adjuvant-therapy
- Faulkner L.G.i sur. The utility of ctDNA in detecting minimal residual disease following curative surgery in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dostupno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36347967/
Često postavljana pitanja (FAQ) o MRD-u i ctDNA testiranju nakon operacije
Oznaka „bez znakova bolesti” (engl. No Evidence of Disease – NED) znači da standardne dijagnostičke metode, poput CT-a, MR-a, PET-CT-a ili patohistološkog nalaza, ne pokazuju prisutnost vidljivog tumora ili metastaza. Međutim, to ne jamči da je rak u potpunosti nestao jer u tijelu i dalje mogu ostati mikroskopske, nevidljive tumorske stanice.
Minimalna rezidualna bolest (MRD) označava vrlo malu količinu preostalih tumorskih stanica ili njihovog genetskog materijala u organizmu nakon kirurškog zahvata ili primarnog liječenja. Kako je ta količina premala za detekciju klasičnim snimanjima, MRD se otkriva pomoću visokoosjetljivih molekularnih analiza iz krvi.
Cirkulirajuća tumorska DNA (ctDNA) je genetski materijal koji tumorske stanice otpuštaju u krvotok. Analizom uzorka krvi (tzv. tekuća biopsija) identificiraju se molekularni tragovi specifični za tumor. Ova metoda omogućuje rano otkrivanje rizika od recidiva znatno prije nego što se metastaze mogu uočiti na CT ili MR uređajima.
Pozitivan ctDNA nalaz (poznat i kao molekularni relaps) ukazuje na povećan rizik od povratka bolesti, jer signalizira prisutnost molekularnog traga tumora. Međutim, pozitivan rezultat nije automatski indikacija za trenutno započinjanje ili promjenu kemoterapije, već usmjerava liječnički tim na stroži nadzor, dodatne pretrage ili razmatranje uključenja u klinička ispitivanja.
Ne. Negativan MRD nalaz ne isključuje u potpunosti mogućnost povratka bolesti. Rezultat može biti negativan ako je količina ctDNA u krvi trenutno ispod granice detekcije testa ili ako konkretni tumor otpušta vrlo malo DNA u krvotok. Negativan nalaz smanjuje procijenjeni rizik, ali se i dalje mora tumačiti zajedno s kliničkom slikom i redovitim slikovnim pretragama.
Trenutačno najviše kliničkih dokaza i iskustva s MRD testiranjem postoji kod kolorektalnog karcinoma (raka debelog crijeva), gdje analize (poput studija DYNAMIC i GALAXY) pomažu u procjeni potrebe za adjuvantnom kemoterapijom. MRD i ctDNA intenzivno se istražuju i primjenjuju i kod raka dojke, pluća, mokraćnog mjehura te drugih solidnih tumora.
